PLAN: Matrice extracellulaire MEC

La matrice extracellulaire est en dehors de la cellule.

La matrice extracellulaire (MEC) est un ensemble de molécules extracellulaires sécrétées par les cellules qui fournissent un support structurel et biochimique aux cellules environnantes.
La composition de la matrice extracellulaire est différente en fonction des cellules. Elles jouent un rôle important dans l’adhésion cellulaire, la communication entre cellules et la différenciation.

La matrice extracellulaire est en dehors de la cellule.
Donc les tissus sont les cellules + l’espace extracellulaire.
Le premier constituant de la matrice extracellulaire est l’eau.

La matrice est remplie de macromolécules

• Protéines.
• Polysaccharides: réseau en contact intime avec la surface des cellules.

RAPPEL

• Beaucoup de jonctions on parle de tissus épithéliaux.
• Pas beaucoup de jonctions (matrice extracellulaire) on parle de tissus conjonctifs.

Cette matrice joue un rôle important, elle est à l’origine des propriétés physique des tissus.
Il y a plusieurs types de tissus conjonctifs: calcifiées (os,dents) transparent (cornée), câble (tendon).
Le fibroblaste est la cellule de base du tissu conjonctif. La cellule conjonctive est le fibroblaste. En effet c’est le fibroblaste qui fabrique la matrice extra-cellulaire.

Le rôle de la MEC

• La survie.
• Développement.
• Migration.
• Prolifération.
• Forme.
• Fonction des tissus.

La MEC représente l’environnement qui va notamment être important dans le cycle cellulaire.

1) Constituants du tissu conjonctif

A NOTER: Blaste= jeune et Cytes =vieux.

Il est composé de

Cellules: fibroblastes

• Cartilage = chondroblaste.
• Os = ostéoblaste.

MEC

• Glycosaminoglycannes liés à des protéines sous la forme de protéoglycannes.
• Protéines fibreuses.

Structurales

• Collagènes.
• Elatine.

Adhésives

• Fibronectine.
• Laminine.

DEFINITION

Protéoglycannes: gel très hydraté de substance fondamentale et dans ce gel on va trouver des protéines fibreuses et ces protéines fibreuses émettent des forces de compression et sont aussi résistant à la compression. Ces protéoglycannes servent aussi de diffusion des nutriments.
Collagène: force (ex: le tendon d’Achille) et organisation (exemple: de l’os, le cuir.).
Elastine: élasticité.
Autres protéines: attachement des cellules.

2) Substance fondamentale

a) Glycosaminoglycannes

Ce sont des dissacharides (2 sucres = AB = ABABABA)
NE PAS RETENIR C’EST DE LA BIOCH:
A est soit Un N-acétylglucosamine ou un N-acétylgalactosamin.
B est soit: Un glucuronique ou un Iduronique

En fonction des organes on a une répartition différence des glycosaminoglycannes.
Ils ont des dimensions et des volumes relatifs occupés par différents macromolécules.
Elle représente moins de 10% du Poids des protéines fibreuses dans le tissu conjonctif.

Exemple de l’acide hyaluronique: c’est le plus précoce phylogénétiquement, il est non lié de façon covalente à des protéines il se sera donc pas dans la protéoglycane. Il peut se gonfler d’eau. Il est souvent utiliser contre l’arthrose: c’est un lubrifiant dans la synoviale.

b) Protéoglycannes

Ce sont des protéines sur lesquelles sont fixés des glycoaminoglycannes.
Tous les glycosaminoglycannes sont liés de façon covalente à une protéine pour former un protéoglycane (donc pas l’acide hyaluronique).

Pour fabriquer des protéoglycannes: Vu que c’est un assemblage de protéines (synthétiser par le REL puis sortie dans le REG ) puis l’addition des chaines polysaccharidiques se fait dans le Golgi.
Il est composé à 95% de sucre, se sont des chaînes longues non branchées.

Deux exemples de protéoglycannes

Agrécanne: le plus gros

• 100 chaînes de glycosaminoglycannes.
• Capable de se fixer à des protéines.

Décorine: le plus petit

• 1 chaîne de glycosaminoglycannes.

Toutes les protéines sont glycosyler.
Ils ont beaucoup de rôles: notamment pour la fonction rénale, et dans l’inflammation, dans la filtration et dans la signalisation cellulaire, un rôle pour lutter contre la compression.
Il existe aussi des protéoglycannes membranaires: l’héparane sulfate protéoglycanne. Elles servent à dimériser les recepteurs du FGF. Pour qu’il y soit stimulation du FGF il faut forcément un protéoglycanne.

Deux types de protéoglycannes

Sécrétées dans la MEC

• Parfois corécepteurs collaborant avec des récepteurs.
• Pour lier les cellules à la MEC.
• Pour déclencher la réponse de la cellule à des signaux extracellulaires.
• Exemple: Syndécanne ou Β-glycanne.
• La protéine Wingless est sécrétée: absence d’aile. Le déficit en Dally provoque la déficience en Wingless.

Composants de la MP

• Qui peut posséder plusieurs protéoglycannes..
• Le noyau protéique lié à un GPI: (Vésiculaires) Serglycines .
• Non sécrétées dans le MEC.

3) Collagènes

a) Les collagènes

Ils sont une famille de prot fibreuses (pas globulaires) rencontrée dans toutes les espèces animales. Ils sont sécrétés par les cellules du tissu conjonctif.
C’est la protéine la plus abondante dans la peau et l’os. C’est la prot des mammifères (25% de la masse totale des prot).

Caractéristiques de la mol de collagène

• Triple hélice: 3 chaînes d’AA enroulées.
• Très riche en proline et glycine; Proline = structure en anneau -> stabilisation de l’hélice et Glycine = tout les 3 AA, au centre de la chaîne.
• 3 AA par tour.
• Hélice gauche mais on dira hélice alpha.
• Une chaine: 1000 AA (fixe).
• Gly-X-Y-Gly-X-Y: X = proline et Y = hydroxyproline.
• 25 chaînes alpha différentes de 25 gènes.
• 1 exon: 54 ou Nx 54 nucléotides.
• On peut avoir 25 types différents pour chaque chaîne.
• On devrait avoir 15 000 types de molécules: en fait on en a 28.
• On les numérote en chiffre romain.

Collagène

• Fibrillaire (du 1 au 6).
• Associé aux Fibrilles (le 9 et le 12).
• En réseau (4 et le 7).
• A RETENIR: Le 1 (os), 2 (cartilage), 3(fibre de réticuline) et 4 (lame basale), Collagènes.

Fibrillaires

• fibrilles -> fibres (comme les myofibres.).
• Associé aux fibrilles: Association des fibrilles les uns aux autres, et à d’autres éléments de la MEC.

En réseau

• Le 4: lame basale.

Protéines collagène – like

Ce sont des prot qui répondent à la def du collagène (3 hélices alpha avec alternance Gly-X-Y).

Les prot collagène-like ont des domaines qui ne sont pas collagéniques

• Le 17: possède un domaine transM, composant des hémidesmosomes.
• Le 18: on le trouve dans la lame basale des vaisseaux et il est capable de perdre l’extrémité C-terminal ce qui donne l’endostatine (traitement du cancer car elle inhibe la formation de nouveaux vaisseaux). Il possède 2 promoteurs avec action de l’épissage alternatif.

b) La synthèse du collagène

Synthèse du collagène par les ribosomes

Synthèse de chaîne pro α dans la lumière RE. La chaîne pro α possède un signal peptide à l’extrémité N, des AA appelés propeptides aux 2 extrémités de la chaîne.

Synthèse du collagène dans le RE

Certaines prolines et lysines vont être hydroxylées en hydroxyprolines et hydroxylysines (qui sont glycolysées). Une chaîne se combine avec deux autres pour former le procollagène (3 hélice à liaison Hydrogène)

Sécrétion du procollagène fibrillaire

Fusion des vésicules sécrétoires avec la MP.

Transformation du procollagène fibrillaire en collagène

Excision des propeptides du procollagène fibrillaire par les enzymes protéolytiques en dehors de la cellule = la procollagène devient collagène.

Formation des fibrilles de collagène

Les molécules de collagène vont s’assembler entre elles pour former les fibrilles.

Les propeptides

Elles guident la formation des molécules à 3 brins et empêchent la formation de fibrilles dans la cellule (puisqu’ils sont hors de la cellule).
Les liaisons entre les fibrilles (molécules de collagène) se font grâce à des liaisons intra et intermoléculaire par des liaisons covalentes.
Ces liaisons se font grâce aux lysines et aux hydroxylysines. Exemple: tendon d’Achille.

c) Les maladies du collagène

Ostéogenèse imparfaite

• Mutation du coll 1.
• Os fragile.
• Fractures.

Chondrodyslplasies

• Mutation du coll 2.
• Cartilage anormal.
• Malformation des os.

Maladie d’Ehlers-Danlos

• Mutation du coll 3.
• Vaisseaux sanguins fragiles.

Scorbut

Déficit en vit C entraîne une absence de l’hydroxylation de la proline = pas de coll de bonnes qualités.

d) Organisation des fibrilles de collagène

Le collagène joue un rôle dans la traction (tendon).
Il faut donc des organisations de collagène différentes.
Le 9 et le 12 ne forment pas de fibrilles ils se fixent sur les fibrilles.

4) Elastine

Ne pas confondre la déformabilité et l’élasticité.

Il y a du tissu élastique dans

• La peau.
• Les vaisseaux.
• Les poumons: Indispensable à la fonction; dû à la présence d’un réseau de fibres élastiques dans la MEC.

On ne le voit pas les fibres élastiques sauf si on le colore.
Le tissu élastique est le principal composant de la MEC des artères: 50% du poids sec de l’aorte.

Il possède 2 composants

L’élastine

• Elasticité des tissus.
• Provient d’une substance: la tropoélastine.
• Protéine très hydrophobe.
• 750 AA.
• Riche en proline et en glycine.
• Mais pas glycosyler.
• Contient de l’hydroxyprolines mais pas de hydroxylysines.
• Contient de la desmosine et isodesmosine.
• Par des liaisons covalentes.
• Il peut y avoir des rotations des liaisons.

Les microfibrilles (fibrilline)

• Diamètre de 10 nm.
• Pleiiiiin de protéines dont la fibrilline (collagène) en grande quantité.
• Fibrilline: c’est une glycoprotéine qui permet à l’élastine de se lié à elle.
• Des extrémités N et C = 4 molécules de fibrilline qui sont à l’origine des microfibrilles.

Il existe des maladies de l’élastine du a des mutations dans le gène de l’élastine. (ex = rétrécissement de l’aorte).
Il existe des maladies de la fibrilline du a une mutation dans le gène de la fibrilline = syndrome de Marfan qui risque la rupture de l’aorte.

5) Fibronectine

C’est une protéine de la MEC. C’est un dimère et possède des tas de domaines adhésifs.
C’est une glycoprotéine présente chez tous les vertébrés.
Elle possède 2 grosses sous-unités reliées par des ponts S-S. Chaque sous-unités possède des domaines distants de région flexible.

On peut la comparer à un pot de colle parce qu’elle se colle partout.
Les modules sont répétés codés par un exon différent. Le gène de fibronectine aurait évolué par de multiples duplications d’exon comme pour le collagène. Le plus important: motif répété de fibronectine de type III.
Le gène de la fibronectine est un seul gros gène qui code pour toutes les fibronectines. Toutes les formes de fibronectine sont codées par un épissage alternatif.

Les séquences RGD sont: Arg-Gly-Asp

On les trouve dans le fibronectine, dans le fibrinogène (médoc anti- coagulants), et le venin de serpents (la répartition du venin se fait par destruction de la MP).

Il existe deux types de FN (fibronectine)

• Le FN plasmatique (soluble dans le sang).
• Le FN filamenteuse (très insoluble dans la MEC).

La fibronectine joue un rôle important dans le développement animal.

6) MEC et le cytosquelette

a) Action de la cellule sur la MEC

C’est avec l’assemblage des fibrilles de fibronectine par les filaments d’actine Intracellulaire par alignement.

• A travers la MP.
• Médiées par les intégrines.

La cytochalazine détruit les filaments d’actine.

b) Guidage de la migration cellulaire par les glycoprotéines de la matrice

Fibronectine

Présence de beaucoup de fibronectine le long des voies de migration des cellules au cours de la gastrulation des amphibiens. (Il n’y en a pas chez l’Homme).
La gastrulation fait preuve de migration cellulaire + de division cellulaire.

Autres molécules: Qui initient ou inhibent l’adhésion cellulaire en fonction du type cellulaire

La tenascine

• Prot de la MEC.
• Molécule d’adhésion.
• Pas une molécule fibreuse.
• Elle a 6 pates.

Thrombospondine

7) Lame basale

a) Généralités

Elle est constituée par des mats fins et flexibles de la MEC en dessous des cellules épithéliales en couches ou en tubes. La lame basale entoure chaque cellule musculaire, chaque adipocyte, chaque cellule de Schwann.
Les lames basales séparent les cellules et épithéliums du tissu conjonctif avoisinant.
La lame basale a un rôle très important entre les échanges: sang-urine (rénale), sang-air (poumon), dans la placenta (poumon du fétus).
La lame basale a un rôle de structure, responsable de la polarité de la cellule, rôle de filtre, métabolisme de la cellule, prolifération.
La lame basale est synthétisée par les cellules qui reposent dessus.

Phlyctènes: maladie génétiques qui touche la lame basale

La lame basale a trois parties du haut en bas

• Lamina lucida (lucide = claire).
• Lamina densa (dense = sombre).
• Lamina reticularis (pars reticularis).

b) Composition

Sa composition est variable en fonctions des tissus et en fonction du site dans la lame basale.
Toute lame basale contient du collagène 4 et des protéines qui vont venir sur le coll 4: laminine.
Il y a aussi le perlécan, l’entactine (= nidogène = glycoprotéine) qui sont des protéines de la lame basale.

La laminine est un hétérotrimères: chaine alpha, beta, gamma.
Chaque chaîne contient plusieurs isoformes donc la laminine est une grande famille.
Ne pas comprendre le tableau c’est juste pour montrer qu’il en existe plein.

c) Fonctions

• Filtration glomérulaire du rein.
• Barrière sélective au mouvement des cellules.
• Régénération des tissus.
• Jonction neuromusculaire: La cellule musculaire est entourée par une lame basale.

8) MEC et le comportant de la cellule

Dégradation de la MEC et migration

Toutes les molécules de la MEC ne viennent pas du fibroblaste, certaines viennent bien sur de la vascularisation et qui vont venir participer aux protéines de la MEC (lymphocytes etc.).

Dans le tissu conjonctif c’est la même cellule qui va créer la MEC et qui va la détruire = le fibroblaste.
La construction ou la destruction dépend des signaux qui sont envoyés au fibroblaste.
Le renouvellement (turnover) des molécules de la MEC se fait notamment au sein de l’involution rapide de l’utérus après l’accouchement de la mère, au sen de la résorption de la queue du têtard pendant la métamorphose, et la migration de cellules à travers la lame basale.

Les protéines qui détruisent la lame basale sont des protéases.

Les protéases sont en deux classes

• Métallo protéases: Dépendent du Ca++ et du Zn++.
• Protéases à sérine.

Elles détruisent tous: le collagène, la laminine, le fibronectine.
Les protéases peuvent creuser un chemin dans la MEC.

Enseignement Matrice extracellulaire MEC pour la faculté de médecine