La prédiction mendélienne et les caractères monogéniques.
La prédiction mendélienne ne concerne que des caractères monogéniques.
Les transmissions mendéliennes sont déclinées selon 2 paramètres.
La transmission mendélienne est sous la dépendance d’un gène
Premièrement, la transmission mendélienne est sous la dépendance d’un gène qui peut être localisé soit, pour la plupart d’entre eux, sur les autosomes, soit, pour une minorité d’entre eux, sur les chromosomes sexuels (surtout sur le chromosome X car la plupart des gènes sont sur le chromosome X).
Le premier niveau de classification de ces maladies monogéniques se fait donc selon la LOCALISATION.
Pour les autosomes, le matériel est en double
Deuxièmement, pour les autosomes, le matériel est en double. Pour la majorité de nos gènes, on reçoit 2 copies: une copie de notre père et une copie de notre mère.
A l’échelon moléculaire, ces allèles parentaux vont s’exprimer sous la forme d’ARN m.
L’ARN messager d’un gène autosomique est un mélange et les protéines qui en découlent seront un mélange.
Il existe deux types d’allèles
- Allèles sauvages= ceux qui sont représentés dans la nature, normal.
- Allèles mutantes= à l’origine d’une mutation délétères.
Lorsqu’on parle de transmission mendélienne il faut savoir où est ce que ca se produit mais également quel est l’impact de cette mutation.
L’expression phénotypique de nos allèles dépend de l’impact biologique. La transmission d’un caractère peut être dominante c’est à dire qu’il suffit qu’un seul allèle soit mutant pour que cela donne une protéine mutante. Différent si récessif où il faut que les 2 allèles soient mutants.
Dans la transmission lié à l’X, les choses se compliquent car les garçons n’ont qu’un seul chromosome X mais chez la femme c’est la même chose: certains caractères liés à l’X seront dominants c’est-à-dire qu’ils s’exprimeront chez la femme, et d’autres caractères seront récessifs.
Si l’on combine la notion de dominance et de récessivité d’une part et la localisation d’autre part, on a donc 4 types de transmission.
- La transmission autosomique dominante.
- La transmission autosomique récessive.
- La transmission lié à l’X dominante.
- La transmission lié à l’X récessive.
La transmission autosomique dominante
Exemple de maladies
L’hypercholestérolémie familiale est une maladie autosomique dominante très fréquente du a une mutation qui perturbe la fabrication du cholestérol.
La chorée de Huntington est une maladie neuro-dégénérative à caractère dominant qui est caractérisée par des mouvements anormaux et démence qui commence au niveau frontal qui se manifeste par une violence.
La pénétrance de cette maladie est de 100%. Cette maladie est le premier modèle qui a induit le diagnostic pré symptomatique sans bénéfice médicale.
Caractéristiques
Une maladie autosomique dominante est due à un allèle mutant d’un des 2 parents: cette maladie est exprimée à chaque génération. On va trouver une personne atteinte à chaque génération mais ce n’est pas systématique car il existe un certain nombre de maladies qui résultaient de nouvelles mutations. En règle générale, une autosomique dominante se devine rapidement sur un arbre car il y a une atteinte à chaque génération mais ce n’est pas tout le temps vrai car:
Premièrement, on peut avoir une nouvelle mutation (mutation de novo) = car on sait qu’à chaque naissance on a une nouvelle mutation qui apparaît et donc peuvent être délétères et à l’origine de nouvelles maladies.
Deuxièmement, la maladie n’est pas forcément exprimé à chaque génération car il y a une notion de pénétrance: dans le cadre d‘une maladie dominante, c’est la probabilité réelle que l’individu développe la maladie. Pour certaines maladies la pénétrance est de 100%= on parle de pénétrance totale, mais parfois et même pour la plupart des maladies dominantes, la pénétrance est inférieure à100%. Souvent proche de 90% en règle générale.
Exemple: cancer du sein => pénétrance incomplète.
Si on parfois on peut échapper à ces maladies =>fond génétique qui les protège+ pénétrance incomplète.
Comment reconnaître?
- Si on prend un sujet atteint, en règle générale, on aura au moins un parent atteint (sauf si mutation de novo).
- Mutation a lieu sur les autosomes.
- Atteinte des hommes et des femmes. On pourra avoir autant de transmission de père à fils ou de mère de fille que de la mère à son fils ou d’un père à sa fille. Ce que l’on n’aura jamais dans une maladie lié à l’X !!! Un père transmet à son fils un chromosome Y.
NB: si la pénétrance est incomplète: la mère de la personne atteinte n’est pas atteinte.
Sentiment de culpabilité difficile pour les parents qui ne sont pas malades alors que leur enfant l’est alors qu’ils ont tous la mutation.
La pénétrance est lourde à gérer sur le plan psychologique.
- On a environ 50% des enfants des parents expriment ce phénotype.
- Si n’ont pas le phénotype=> pas malade.
Pénétrance
La probabilité qu’un sujet hétérozygote pour un allèle dominant exprime le phénotype correspondant. La pénétrance doit être estimées en fonction de l’âge.
Si la pénétrance n’est pas de 100%, un parent n’exprimant pas le phénotype peut le transmettre néanmoins à sa descendance.
Expressivité variable
On exprime la maladie mais avec une gravité différente. On a une pénétrance complète mais l’expression du phénotype est différente. (exemple de la cyclopie qui est due à une maladie monogénique et le parent a une incisive médiane).
Les phénotypes différents chez des individus de même génotype.
Anticipation
L'aggravation progressive au cours des générations d’une maladie autosomique dominante. La maladie est plus sévère et survient de plus en plus précoce.
Transmission
Calcul de risques
Il n’y pas d’allèle « normale »: on parle d’allèles « sauvages » = celui que l’on retrouve le plus dans une population. Quand on parle d’un gène, on utilise des italiques. Quand c’est dominant = majuscule, récessif = minuscule.
Les individus A/A ou a/a sont homozygotes pour l’allèle A. Les individus A/a dont hétérozygotes.
- Union d’un couple dont l’un exprime la maladie.
- Dans leur descendance, si pénétrance complète: 50% des enfants sont malades.
- Union d’un couple hétérozygotes exprimant tout 2 la maladie.
- Dans leur descendance.
- A/a 50%.
- A/A=25%.
- 75% de chance qu’il soit malade
- et donc 25% de chance qu’il soit non malade.
Incidence
La plupart des patients qui sont atteints de maladie autosomique dominante sont hétérozygotes.
Si on considère que q est la fréquence de l’allèle mutant dominant A et p la fréquence de l’allèle normal récessif a.
On admet que p+q = 1
- Les sujets non atteints ont un génotype a/a => p².
- Malades hétérozygotes (A /a) => 2pq.
- Malades homozygotes (A/A) => q².
Un allèle mutant est toujours en fréquence toujours plus faible que l’allèle sauvage.
Dans une maladie Autosomique dominante, les malades hétérozygotes sont beaucoup naturellement plus nombreux que les homozygotes.
Ce qui fait dominance et ce qui fait récessivité est une question de tolérance vis-à-vis de la variation.
- soit la mutation est à l’origine d’une perte de fonction: c’est à dire qu’elle inactive la formation d’une protéine, et donc au lieu d’avoir une production de 100% de protéine fonctionnelles on aura 50 % de protéines. Or, il existe des protéines que l’on a besoin à 100% et donc si l’on réduit de 50 % cela va provoquer une maladie dominante (hypercholestérolémie) haploinsuffisance.
- soit la mutation est à l’origine d’un gain de fonction et donne donc une protéine mutante toxique.
La transmission autosomique récessive
Exemples de maladies
Il faut avoir reçu des 2 parents l’allèle mutant en double - dose.
Exemple de la mucoviscidose: problème de mucus épais car le gène code pour un canal qui est défectueux.
Autre exemple: Amyotrophie spinale.
Caractéristiques
- L’individu qui est atteint a des parents qui ne sont pas atteint car ils porteur à l’état hétérozygote de l’allèle mutant.
- Le malade reçoit un allèle mutant de chacun des parents.
- La plupart des individus sont porteurs non malades.
- On a dans l’arbre souvent qu’un seul cas de maladie, touche souvent une seule génération.
- La découverte d’un cas atteint veut dire que les parents sont hétérozygotes pour l’allèle.
- Si un individu hétérozygote a 2 allèles qui s’expriment, ils sont dits Co-dominants.
- LUn gène situé sur un autosome.
- Pour une maladie autosomique récessive, les caractères apparaissent tôt.
Transmission
Soit dans le cadre d’une maladie autosomique récessive, et r l’allèle mutant récessif et R l’allèle sauvage normal dominant. La traduction du génotype au phénotype n’obéit pas aux mêmes règles.
L’union de 2 personnes qui sont de génotypes hétérozygotes pour un allèle mutant récessif qui sont dit porteurs (on peut aussi parler de porteur pour un allèle dominant), donne la combinaison de génotypes suivants.
- Les individus de génotype R/R n’exprimeront pas le caractère.
- Les individus de génotype r/r exprimeront le caractère.
- Les individus de génotype R/r ne l’exprimeront pas.
- 1/4 des enfants sont atteints= possédant r/r..
- 50% de chance que l’enfant soit atteint=R/r.
ATTENTION:La probabilité qu’une sœur de 18 ans n’exprimant pas la maladie(donc qui a passé l’âge de l’expression clinique) dont le propre frère est décédée d’une maladie autosomique récessive, soit porteuse à l’état hétérozygote est de 2/3 (car on enlève la probabilité r/r).
L’union d’une personne atteinte avec une personne qui est hétérozygote, dans 50 % l’enfant naitra porteur et dans 50 % naitre atteint.
Incidence
Soit q la fréquence de l‘allèle mutant r, et p la fréquence de l’allèle normal dominants R. On admet que p + q = 1.
- Les sujets qui n’expriment pas la maladie qui sont homozygote (R/R): p².
- Les sujets qui n’expriment pas le caractère qui sont hétérozygotes (R/r):2pq.
- Les sujets malades (r / r): q².
Transmission autosomique récessive
- f=1/2500=q^2→q=0,02→p=0,98.
- fréquence porteur=2pq=1/25.
Ceux sont les porteurs qui jouent un rôle essentiel dans la transmission. Nous sommes tous porteurs de mutations récessives. Dans une maladie autosomique récessive, ce qui assure la vectorisation de cette maladie sont les porteurs à l’état hétérozygote qui sont à l’origine de cette maladie.
Il existe une mutabilité intrinsèque du génome humain qui nous permet au fil des millénaires de nous adapter aux conditions environnementales. Probablement, ces maladies autosomiques récessives, qui sont dues à la fréquence relativement élevé d’allèle mutants sont du a une pression de sélection positive, un avantage sélectif.
On pense que pour la mucoviscidose, les sujets hétérozygotes avaient un avantage sélectif sur les phénomènes de déshydratation et donc leur fréquence a augmenté, mais ceci n’est pas démontré pour la mucoviscidose contrairement à la drépanocytose.
Consanguinité et maladies autosomiques récessives
La consanguinité résulte de l’union biologique de deux individus génétiquement proches, apparentés. Dans la vraie vie, les unions consanguines les plus fréquemment rencontrées sont des unions entre cousins germains, entre cousins du premier ou du second degré.
La parenté génétique augmente la probabilité qu’un allèle provenant d’un ancêtre commun soit présent chez les deux parents et se retrouve sous la forme homozygote chez leurs descendants.
Pour une maladie autosomique récessive rare due à un groupe d’allèle mutant dont la fréquence est très faible, le risque de récupérer cet allèle en double dose est infime, sauf si on a 2 parents de la même famille qui ont pu récupérer l’allèle rare par leur ascendant en commun.
La consanguinité peut avoir un impact dans la survenue de certaines maladies monogéniques, autosomique récessive rares. La consanguinité permet à l’allèle mutant rare d’être présents chez un individu à l’état homozygote.
En effet, pour les maladies récessives fréquentes, la fréquence élevée de l’allèle mutant dans la population générale permet à l’allèle d’être présent à l’état homozygote chez un individu dont les parents n’appartiennent pas à la même famille.
La transmission s’exprime avec le coefficient de consanguinité. Le coefficient de consanguinité f(z) d’un sujet est la probabilité que sur un locus donné les deux allèles homologues soient identiques par ascendance commune.
F(z) = (1/2) m+p+1 si un seul ancêtre commun. F(z) = Σ (1/2) m+p+1 si n ancêtres en commun (attention: souvent 2 ancêtres communs: le grand-père et la grand-mère).Avec m le nombre de maillons séparant la mère de l’individu de l’ancêtre commun. P est le nombre de maillons séparant le père de l’individu de l’ancêtre commun. Par exemple, le coefficient de consanguinité est de 1/16 pour un enfant issu d’un mariage entre cousins germains (6%).
Transmission dominante liée à l’X
Exemples de maladies
Déficit en ornithrine transcarbamylase (OTC): hyperammoniémie néonatale.
Caractéristiques
La notion de transmission de récessivité/ dominance n’est pas adapté pour l’homme qui n’a seul chromosome X mais on l’utilise toujours.
Dans la transmission récessive liée à l’X, on a des garçons qui sont atteints. Pour que les femmes soient atteintes, il faut qu’elles aient reçu l’allèle récessif en double dose. Dans a transmission récessive lié à l’X, l’atteinte des femmes est très rare.
Pour la transmission dominante liée à l’X, l’allèle mutant en simple dose suffit à exprimer le caractère. Cette transmission touche à la fois les hommes (1/3) et les femmes (2/3).
Dans une transmission dominante lié à l’X, on a une sévérité de l’atteinte qui peut être variable d’une femme à l’autre.
On a une variabilité de l’atteinte clinique à cause de la lyonisation: On aura plus de lyonisations sur le chromosome X mutant donc ce sera l’allèle sauvage qui s’exprimera et chez d’autres femmes de la même famille, on aura l’allèle sauvage qui sera désactivé.
La variabilité de l’atteinte peut être expliquée par des lyonisations différentes d’une femme à l’autre.
L’expression de ce phénotype est 2 fois plus fréquente chez les femmes que chez les hommes.
Tout homme exprimant ce phénotype aura des filles l’exprimant et des fils ne l’exprimant pas (différence avec la transmission autosomique dominante).
Arbre lié à la transmission lié à l’X. Quand il y a beaucoup de personnes atteintes dans la famille, on peut en déduire que c’est une maladie dominante. S’il n’y pas de transmission père fils, on peut parler de transmission liée à l’X sans exclure pour autant la transmission autosomique dominante. Si une femme présente la mutation, le risque que ces filles soient atteintes est de 1/2.
La transmission récessive liée à l’X
Un homme n’ayant qu’un seul chromosome X et les femmes 2 chromosome X, si on prend les gènes situés sur le chromosome X, les femmes ont en 2 copies et les hommes une seule copie. Il n’y a donc pas de notion d’hétérozygotie ou d’homozygotie pour tous les gènes situés sur le chromosome X. Un homme n’ayant qu’un seul chromosome X exprimera donc un caractère lié à l’X même s’il est récessif. Pour tous les gènes situés sur le chromosome X, les hommes seront dits hémizygotes.
Une femme hétérozygote pour un caractère récessif lié à l’X est appelée conductrice (ou vectrice ou porteuse).
L’inactivation du chromosome X
Sur le chromosome X, il existe énormément de gènes qui ont un rôle essentiel dans le développement et notamment le développement cérébral. Le paradoxe du déséquilibre qu’il existe entre l’homme et la femme a été résolu par l’inactivation du X (compensation génique).
Dans les cellules somatiques d’une femme, seul un des 2 chromosomes X est actif. Les gènes sur le chromosome X qui n’est pas actif ne sont pas exprimés. Le chromosome inactif, est condensé et apparaît lors de l’interphase sous la forme d’un corpuscule de Barr.
Ce corpuscule de Barr correspond donc au chromosome X inactif et a été décrit Mary Lyon en 1961-1962.
Cette inactivation (lyonisation) d’un chromosome X chez une femme commence précocement au cours de la vie embryonnaire, et survient donc lorsqu’elle est à l’état d’embryon, donc à lieu au cours de l’embryogenèse.(ne survient pas à l’état de fœtus.)
Cette inactivation dans cette cellule souche embryonnaire sera aléatoire mais définitive et on aura donc dans chaque cellule soit une inactivation du chromosome X paternel, soit du ATTTENTION: L’inactivation perdure par les divisions mitotiques.
Ainsi, les femmes sont des mosaïques (fonctionnelles) du point de vue du chromosome X.Comment le chromosome X s’inactive ? grâce à une méthylation: la méthylation de l’ADN est un des mécanismes clés de l’épigénèse = des modifications secondaires du patrimoine génétique mais qui ne sont pas transmis à la descendance. Les bases de l’ADN peuvent se modifier et une des modifications essentielles est l’ajout de groupement méthyl.
Cet ajout de méthyl ne se fera pas de manière aléatoire mais se fait essentiellement sur les bases cytosine, mais ce ne sont pas toutes les cytosines, ce sont en règle général, des cytosines qui se présentes sous la forme de cytosine suivie de guanine (pas les CG sur le même brin mais un C suivie d’un G dans la séquence d’ADN) => doublet CpG ou îlots CpG sont les sites essentiels de la méthylation qui est un phénomène physiologique et qui fait impliquer les méthyltransférases. Ces ilots CpG, on tendance à se trouver au niveau des régions régulatrices des gènes et notamment au niveau des régions promotrices.
Dès lors qu’on méthyle, on va provoquer des phénomènes de compaction de la chromatine qui ne va plus permettre l’entrée et l’accessibilité des facteurs de transcription et donc pas d’expression actif de nos gènes. Les gènes localisés sur le chromosome X inactif ne sont pas transcrits. On parle d’extinction de transcription.
Cette méthylation n’est pas spécifique au chromosome X et est un processus clé du vieillissement. Les gènes vont progressivement s’éteindre lors du vieillissement: pertes d’expression et cela entraine des pathologies liés à l’âge (cancers et maladies neuro-dégénératives).
Le chromosome X inactif sera réactivé uniquement dans les gamètes au cours de la méiose.
Finalement qu’on soit un homme ou une femme on aura qu’un seul chromosome qui est exprimé: la quantité d’ARN exprimé et la quantité de protéines dans une cellule somatique XX et une cellule somatique XY (chez l’homme et la femme) sont identiques: compensation génétique.
La lyonisation explique la variabilité clinique des maladies liée à l’X chez les femmes hétérozygotes, la situation extrême correspondant à la lyonisation défavorable: l’allèle mutant localisé sur le chromosome X inactif dans la plupart des cellules.
La lyonisation explique également pourquoi des femmes hétérozygotes pour un allèle récessif situé sur le chromosome X peuvent dans certains cas exprimer le phénotype correspondant.
Exemples
La myopathie de Duchenne: maladie des muscles due au gène de la dystrophie situé sur le chromosome X. Ce sont essentiellement les garçons qui seront atteint puisqu’il ne faut que le seul chromosome X soit atteint.
L’hémophilie A avec un défaut de coagulation et on va avoir des hémorragies spontanées et récidivantes qui provoquent des atteintes fibreuses.
Caractéristiques
Ceux sont essentiellement les garçons qui sont atteints. L’expression est beaucoup plus fréquente chez les hommes que chez les femmes.
Un homme qui est atteint (exprimant ce phénotype) ne peut pas le transmettre à ses fils. Dans une transmission R lié à l’X est donc il n’y a pas de transmission père fils car le père transmet à ses fils le chromosome Y mais il le transmet à ses filles qui seront porteuses, conductrices (dans l’hypothèse où sa femme est homozygote pour l’allèle dominant) ou atteintes.
Le grand-père maternel peut transmettre comme la mère.
Toute femme conductrice aura autant de fils exprimant le phénotype que de fils ne l’exprimant pas.
Arbre de transmission récessive lié à l’X: dans une transmission récessive lié à l’X on marque d’un rond marqué par un rond noir, les femmes vectrices. Un caractère récessif lié à l’X est donc surtout exprimé par les hommes (rareté des femmes homozygotes) et l’allèle le gouvernant est surtout transmis par les femmes.
Transmission
Soit dans le cadre d’une maladie récessive lié à l’X,
- Xr, l’allèle mutant récessif.
- XR, l’allèle normal dominant.
- On tient compte du sexe de la descendance.
On spécifie les filles et les garçons. La probabilité pour que les filles expriment le caractère récessif est de 0: elles ne seront pas atteintes. Les garçons, dans 50% des cas seront atteints. La probabilité pour que ce couple ait un enfant atteint est de ¼, mais la probabilité pour que ce couple ait une fille atteinte est de 0 et d’avoir un garçon atteint est de 1/2.
Au lieu de faire diagnostic prénatal pour ce genre de maladie, on fait un diagnostic de sexe (prélèvement de sang de la mère) mais que si c’est un garçon.
Dans la situation où c’est l’homme qui est atteint et la femme qui n’est pas atteint, les filles seront toutes conductrices mais la probabilité qu’elles soient atteintes est de 0 et les garçons ne seront pas atteints. La probabilité d’avoir un enfant atteint pour un tel couple est de 0.