Les cours pour Communication cellulaire 1ére année

PLAN: La communication cellulaire

I. Principes de la communication cellulaire

1. Transmission synaptique.
2. Transmission par voie endocrine.
3. Transmission par voie locale.

II. Les acteurs de la communication

1. Les molécules informatives.
2. Les récepteurs.
3. Les protéines adaptatrices.
4. Les seconds messagers.
5. Les kinases.

I. Principes de la communication cellulaire

Notre organisme est pluricellulaire avec une organisation hiérarchisée par ordre de complexité croissante. Les cellules vont former un tissu, un ensemble de tissus va former un organe et un ensemble d’organes va former un appareil.
Il existe environ 200 types cellulaires avec une activité très spécialisées, spécialisation nécessaire pour avoir des échanges de signaux en permanence.
Pour que cette communication cellulaire ait lieu, il faut qu’un signal puisse être produit puis émis, que ce signal soit transmis puis reçu et interprété (amplifié) par la cellule cible.

• Une cellule productrice.
• Une cellule réceptrice, à l’intérieur de laquelle le signal va être interprété et par la même occasion, il peut y avoir un phénomène d’amplification du signal qui va permettre à la cellule réceptrice d’adapter sa réponse cellulaire afin d’obtenir les effets biologiques souhaitées.

Cette communication cellulaire permet de coordonner les réponses cellulaires appropriées aux variations survenant dans le milieu intérieur et dans l’environnement de la cellule (donc en fonction des signaux externes et internes) dans le but d’assurer le développement de l’organisme qui remplit deux fonctions principales.

• La formation et l’organisation des cellules de l’organisme à partir d’une cellule unique totipotente.
• La reproduction (perpétuation de l’espèce).

• La molécule informative ou ligand ou 1er messager.
• La molécule de réception ou récepteur.

Ces 2 molécules vont devoir entrer en contact et se reconnaître. Cette reconnaissance est associée à 2 notions de reconnaissance.

• La stéréospécificité: c’est grâce à leur complémentarité dans leur structure tridimensionnelle que ces molécules vont pouvoir se compléter.
• L’affinité: dans certains cas, il suffira d’une petite quantité de molécules informatives pour obtenir une bonne réponse cellulaire (plus l’affinité sera forte, moins il faudra de ligand pour obtenir une réponse cellulaire).

• Spécificité (notamment la stéréospécificité: complémentarité des 2 molécules au niveau structural c'est-à-dire qu’un type de récepteur ne sera capable de reconnaitre qu’un type de ligand).
• Affinité: une fois que la liaison est faite, il va y avoir un changement de conformation de la structure tridimensionnelle du récepteur et ce changement de conformation va avoir plusieurs conséquences.
• la première conséquence va se faire sur l’affinité: ce réarrangement peut dans certains cas augmenter les connexions entre les 2 molécules et donc augmenter l’affinité.
• la conséquence la plus importante est l’induction d’une série d’événements à l’origine de la transduction du message qui permet à la cellule d’interpréter le message apporté par le ligand.
• couplage: fixation du ligand au récepteur qui transmet le signal à la cellule (notion la plus importante).
• saturabilité: la quantité de récepteur présent va être un facteur limitant de cette communication cellulaire.
• réversibilité: il existe 2 procédés qui rendent réversibles cette liaison.
• une fois que les molécules se sont reconnues, il va y avoir une dissociation spontanée de ces 2 molécules. Le ligand pourra ensuite être modifié par des réactions enzymatiques pour éviter qu’il ne se refixe sur le récepteur et donc limiter la réponse cellulaire.
• L’internalisation: lorsque le récepteur se trouve à la membrane plasmique de la cellule cible, le couple ligand-récepteur va pouvoir être internalisé dans une vésicule d’endocytose dans laquelle il va y avoir dissociation entre le ligand et le récepteur puis un tri des 2 molécules
• le récepteur pourra être soit dégradé, soit le plus souvent être réexprimé à la membrane plasmique pour être réutilisé.
• le ligand sera engagé dans une voie de dégradation qui implique des organites de la dégradation: les lysosomes.

• Par voie nerveuse ou transmission synaptique (pas de contact direct).
• Par voie humorale ou transmission endocrine (ou neuroendocrine - pas de contact direct).
• Par voie locale ou transmission paracrine ou autocrine.

La différence entre ces 3 types de communication cellulaire est la distance entre la cellule émettrice et la cellule-cible, cette distance pouvant être plus ou moins grande.

1. Transmission synaptique (voie nerveuse)

Dans cette transmission, il n’y a pas de contact direct entre les 2 cellules qui doivent communiquer. La particularité existe dans le fait que la cellule émettrice est un neurone et que celui va pouvoir émettre un prolongement, l’axone qui va lui permettre de se rapprocher de la cellule réceptrice (neurone, cellule musculaire, cellule sécrétrice).
De par ce prolongement, il ne va exister qu’une très faible distance entre les 2 molécules et cet espace entre les deux est appelées synapse. Dans cette synapse va être déversée la molécule informative qui est alors appelée neurotransmetteur. Ce neurotransmetteur va pouvoir être rapidement reconduit par les récepteurs à la surface de la cellule réceptrice.

La fente synaptique est de l’ordre de 20 nm ce qui va permettre une grande vitesse de propagation car la molécule aura une très faible distance à parcourir ce qui fait que la communication par voie nerveuse est très rapide (100 m.s-1).

2. La transmission endocrine (voie humorale)

Cette transmission est caractérisée par le fait que la molécule informative peut être plus ou moins éloignée car cette communication a recours à la circulation sanguine. Il n’y a donc pas de contact direct.

Les molécules informatives sont appelées hormones circulantes. Elles sont sécrétées par des glandes endocrines et agissent à distance sur divers tissus cibles. Cela explique que cette voie de communication est assez lente: il va falloir quelques minutes pour obtenir une réponse cellulaire.
La transmission endocrinienne est un système de communication largement utilisé dans notre organisme et notre organisme a mis en place un système de régulation par rétrocontrôle: lorsqu’il existe 2 entités variables [X] et [Y] et lorsque la variation de [Y] dépend de la variation de [X], si [Y] qui est le produit final de la chaîne de réactions, peut influencer de façon négative la production de [X], on parle de rétrocontrôle négatif.

A l’inverse, il existe un rétrocontrôle positif lorsque [Y] va influencer de façon positive la production de [X].
Souvent [Y] peut dépendre d’une chaîne d’événements et [Y] par rétrocontrôle, pourra influencer un ou plusieurs des maillons de cette chaine sans agir directement sur [X].

Exemple de rétrocontrôle négatif

Dans les cellules α des îlots de Langerhans du pancréas, le glucagon (hormone hyper-glycémiante) est sécrété en cas de diminution de la concentration circulante de glucose et induit l’activation de la voie métabolique de production du glucose dans les cellules cibles (foie, cellules musculaires.) qui présentent des récepteurs cibles au glucagon.
Cela va permettre de maintenir l’homéostasie du glucagon et l’augmentation de glucose dans la circulation sanguine va par rétrocontrôle négatif limiter la production de glucagon.

3. Transmission par voie locale: paracrine, autocrine, protéine d’adhérence (système immunitaire) ou par jonctions communicantes (connexons)

Lorsque les cellules sont de même type, on parle de transmission autocrine.
Lorsque les cellules sont de types différents, on parle de transmission paracrine.
Dans ce type de transmission, les cellules sont voisines (100 μm), et les molécules informatives sont appelées médiateurs locaux. Ces derniers peuvent être de nature variable: les cytokines dans les réactions inflammatoires, les facteurs de croissance, l’histamine, les prostaglandines. Ce sont des molécules qui ont la particularité d’agir à proximité de leur site de production.

La transmission par voie autocrine: la molécule informative va être produite par une cellule proche de la cellule avec laquelle elle doit communiquer. Cette communication est caractérisée par le fait que ces 2 cellules sont de même type cellulaire. Dans certains cas, la molécule informative peut être reconnue par la cellule émettrice elle-même.

La transmission par voie paracrine caractérisée par le fait que les cellules sont proches mais de types différents.

Autre type de transmission par voie locale: Jonctions communicantes

Lorsqu’il n’y a pas de passage dans le milieu extracellulaire, on parle de jonctions communicantes (gap junctions). Dans ce cas, les cellules qui communiquent sont très proches et vont mettre en contact une portion de leur membrane plasmique.
Ce rapprochement est possible par la présence de protéines transmembranaires spécifiques, les connexines. 6 connexines forment un connexon. Le connexon produit par la cellule émettrice et le connexon produit par la cellule réceptrice vont se mettre en contact pour former un canal qui permet le passage de la molécule informative directement du cytoplasme d’une cellule à l’autre (mise en contact de 2 connexons: du récepteur et de l’émetteur).

Autre type de transmission par voie locale, toujours sans passage dans le milieu extracellulaire

La molécule informative est exprimée dans la membrane plasmatique de la cellule émettrice: la protéine d’adhérence (molécule informative) est liée à la cellule émettrice et va pouvoir être reconnue lorsque la cellule émettrice et la cellule réceptrice sont très proches. C’est un moyen de communication largement utilisé dans le système immunitaire.

Exemple du système immunitaire

La molécule informative est une protéine membranaire appelée FasL (FasLigand) qui va pouvoir être reconnue par la cellule cible grâce à une molécule réceptrice à la membrane plasmique de la cellule cible, la protéine cible Fas. Cette liaison entre les 2 molécules va déclencher une cascade d’évènements intracellulaires qui va impliquer des protéines particulières, les caspases, à l’origine de la destruction d’un grand nombre de molécules dans le domaine intracellulaire. Ceci aboutit à une mort cellulaire programmée ou apoptose de type 1.

PRINCIPE GENERAL

D’une manière générale, lorsque le ligand est reconnu par la cellule cible via le récepteur, cela va enclencher une modification spatiale du récepteur à l’origine d’une série d’événements intracellulaires qui vont impliquer différents acteurs (dans certains cas seront impliquées des protéines adaptatrices) et il y aura production de seconds messagers qui vont être à l’origine de l’activation de protéines (des protéines kinases) elles-mêmes à l’origine de l’activation des protéines cibles responsable de la réponse physiologique.

Cette cascade d’événements va permettre l’amplification du signal car une petite quantité de ligand produit va être capable d’enclencher une réponse cellulaire grâce à l’implication successive de différentes molécules. Ce mécanisme est à l’origine de la régulation coordonnée de processus physiologiques multiples de notre organisme.

II. Les acteurs de la communication

1. Les molécules informatives

Ce sont des substances chimiques qui permettent la transmission de messages entre les cellules d’un même tissu ou de tissus différents.

Ils peuvent être séparés entre 3 catégories

1. Les médiateurs à action locale.
2. Les neurotransmetteurs.
3. Les substances déversées dans la circulation sanguine.

Les hormones appartiennent à la troisième catégorie: elles sont synthétisées et sécrétées dans le sang par des glandes endocrines (≠ exocrines).
Ces substances sont de nature très variées: photon pour la rétine, peptides, acides aminés, molécules olfactives.

Elles sont classées selon un critère physique

• Les molécules hydrosolubles (hydrophiles).
• Les molécules liposolubles (hydrophobes).

LES MOLECULES HYDROSOLUBLES

Ce sont des acides aminés ou issus de la transformation d'un acide aminé.

• Le glutamate: un acide aminé mais également un neurotransmetteur dans le système nerveux central.
• L’adrénaline: Sécrétée par la médullosurrénale, l’adrénaline provient d’une chaîne de transformations débutant avec l’acide aminé tyrosine (OPA) qui peut provenir elle-même de la phénylalanine. La tyrosine va pouvoir être transformé de façon successive en DOPA - DOPA décarboxylase - dopamine, noradrénaline et adrénaline. Il y a donc une filiation entre la tyrosine et l’adrénaline.
• GABA: un dérivé d’un acide aminé. Il provient de la décarboxylation oxydative du glutamate et c’est aussi un neurotransmetteur.
• L’histamine: produit à partir de l’histidine, c’est un médiateur chimique local résultant dans certains cas au cours de la réaction inflammatoire..
• Autres molécules hydrosolubles issues de la synthèse protéique: Glucagon (hyperglycémiant), Insuline (hormone hypoglycémiante).

LES MOLECULES LIPOSOLUBLES

• Issues de composants lipidiques: à partir d’acide arachidonique: prostaglandine, thromboxanes (cyclo-oxygénase).
• Les stéroïdes: sécrétées par diverses glandes endocrines (corticosurrénale, testicule, ovaire, unité foeto-placentaire).
• Hormones thyroïdiennes obtenus par la modification de la tyrosine.

La différence entre les deux types de molécules apparait lorsqu’elles sont déversées dans la circulation sanguine: les molécules hydrosolubles vont se déplacer librement alors que les molécules liposolubles vont nécessiter la prise en charge par des protéines transporteuses dans le sang.

2. Les récepteurs

La plupart des molécules informatives sont hydrophiles, restent externes à la cellule, se lient sur des récepteurs membranaires.
Certaines sont hydrophobes et vont donc pénétrer dans la cellule pour se fixer à un récepteur intracellulaire cytosolique ou nucléaire.

A) LES RECEPTEURS NUCLEAIRES: molécules hydrophobes

Ce sont des protéines présentes à l’intérieur des cellules-cibles. Elles seront capables de reconnaître le ligand lorsque celui-ci aura diffusé au travers de la membrane plasmique.
A partir de cette reconnaissance par le récepteur nucléaire, il va y avoir un enclenchement d’une cascade d’événements permettant la transduction du message.

• Soit le récepteur est séquestré dans le cytoplasme.
• Soit le récepteur est localisé dans le noyau des cellules-cibles.

Lorsque le récepteur est localisé dans le noyau des cellules-cibles: après diffusion du ligand jusqu’au noyau, le ligand est reconnu par son récepteur spécifique entraînant un changement de conformation du récepteur qui va démasquer des séquences particulières au sein de sa structure ce qui va lui permettre de reconnaître des séquences d’ADN présentes dans les sites de régulation de la transcription de gènes appelées les promoteurs comportant des éléments de réponses.
Lorsque le récepteur a reconnu son ligand, il est capable de se fixer à des séquences régulatrices appelées éléments de réponse (RE pour « response élément ») présents au sein des promoteurs des gènes cibles pour enclencher la transcription de ces gènes.

Lorsque le récepteur est présent dans le cytoplasme de la cellule-cible: il va y avoir une étape supplémentaire lorsque le ligand se fixe au récepteur.
Celui-ci change de conformation et devient capable de traverser la membrane nucléaire. Il va lui aussi se fixer à des éléments de réponse.

D’une manière générale, les récepteurs nucléaires sont impliqués dans plusieurs processus.

• La prolifération cellulaire.
• La différenciation.
• Le développement.
• L’homéostasie.

B) LES RECEPTEURS MEMBRANAIRES

Ces récepteurs présents dans la membrane plasmique vont être responsables de la reconnaissance des molécules informatives hydrophiles (ou hydrosolubles).

La reconnaissance ligand-récepteur va enclencher un réarrangement du récepteur qui va être le point de départ de la transduction du signal c'est-à-dire de toutes les étapes qui vont avoir lieu à l’intérieur de la cellule pour enclencher la réponse cellulaire. Cette transduction du signal est liée à un changement de conformation du récepteur.

La liaison du ligand sur son récepteur peut enclencher différents évènements cellulaires.

• L’ouverture ou la fermeture de canaux ioniques présents dans la membrane plasmique et donc la modulation de la répartition des ions de part et d’autre de la membrane.
• L’activation de façon directe ou indirecte de protéines kinases responsables de la régulation de certaines enzymes et donc de moduler certaines voies métaboliques à l’origine d’effets métaboliques.
• La modulation de façon directe ou indirecte de l’activité de facteurs de transcription qui vont moduler eux-mêmes la transcription de gènes cibles à l’origine des effets génétiques.

Il existe 3 grandes classes de récepteurs membranaires

1. Récepteurs canaux ioniques.
2. Récepteurs enzymes.
3. Récepteurs couplés à des effecteurs distincts (protéines G)

1) RECEPTEURS MEMBRANAIRES CANAUX IONIQUES: acétylcholine et GABA

Ce sont des protéines multimériques avec un domaine transmembranaire hydrophobe et un canal hydrophile (passage d’ions).

• La reconnaissance du ligand.
• Le passage d’ions.

Le canal existe sous deux modes: ouvert et fermé. Cette ouverture et fermeture vont être contrôlées par la fixation du ligand sur les récepteurs canaux ioniques. (Bonnet: ouvert/fermé/inactivé)
De part et d’autre de la membrane plasmique, il existe une répartition inégale des ions positifs et des ions négatifs à l’origine du potentiel de repos et ce potentiel de repos va être contrarié par le passage d’ions positifs ou d’ions négatifs de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule.
La fixation du ligand sur le récepteur canal ionique peut entraîner l’ouverture du canal permettant le passage d’ions.

S’il s’agit d’une entrée d’ions positifs (les cations), on parle de dépolarisation membranaire.
S’il s’agit du passage d’ions négatifs (les anions), cela va permettre soit la repolarisation, soit une hyperpolarisation de la membrane.
D’une manière générale, on dit que les cations sont excitateurs et que les anions sont inhibiteurs.

2) RECEPTEURS MEMBRANAIRES À ENZYMES

1. Liaison récepteur – ligand.
2. Dimérisation du récepteur.
3. Activation des domaines catalytiques.
4. Transduction du signal (second messager).

Il y a 3 acides aminés phosphorylables: tyrosine, sérine et thréonine.

1. Récepteurs à activité tyrosine kinase - Insuline et EGF.
2. Récepteurs à activité sérine-thréonine kinase - TGF-β (hétérodimère), [TFII H].
3. Récepteurs à activité guanylate cyclase - GTP en GMPc.

Les enzymes tyrosine kinases permettent le transfert d’un groupe phosphoryle de l’ATP sur un résidu tyrosine d’une protéine.
Ces phénomènes de phosphorylations et de déphosphorylations des protéines sont largement utilisés par l’organisme pour la régulation de son activité. La phosphorylation peut entraîner l’activation mais aussi l’inhibition de la protéine. Une protéine active pourra être soi phosphorylée, soit déphosphorylée.
Il existe des récepteurs qui dans leur domaine intracellulaire, vont présenter une activité de transfert de groupement phosphate.

Exemple de récepteur à activité tyrosine kinase: le récepteur de l’EGF (Epidermal Growth Factor) conduisant à la prolifération cellulaire.

1. Liaison récepteur - ligand.
2. Dimérisation du récepteur.
3. Autophosphorylation (une sous-unité peut phosphoryler l’autre sous-unité du récepteur grâce à son activité catalytique donc le premier substrat du récepteur est le récepteur lui-même).
4. Recrutement: les résidus tyrosines phosphorylés du récepteur sont reconnus par des protéines spécifiques.
5. Phosphorylation.
6. Protéine cible active (conduit à la prolifération cellulaire).

Autre exemple de récepteur à activité tyrosine kinase: le récepteur de l’insuline:
La liaison de l’insuline à son récepteur va entraîner une cascade d’événements qui commence par la dimérisation du récepteur ce qui provoque l’autophosphorylation du récepteur permettant le recrutement de protéines spécialisées. Même si le ligand est différent, les récepteurs à activité tyrosine kinase suivent le même mécanisme.
Pour l’insuline, cela va enclencher la réponse cellulaire qui est le transport de glucose et l’utilisation du glucose mise en réserve.

3) LES RECEPTEURS COUPLES A DES EFFECTEURS DISTINCTS

Il existe un mécanisme de désactivation de cette voie de signalisation après activation et ce mécanisme est lié au fait que la protéine α lié au GTP, donc activée, possède une activité intrinsèque de GTPase et va hydrolyser son GTP pour donner du GDP et lorsqu’elle est liée au GDP, la sous-unité α est désactivée. Cela permet de limiter la durée du signal dans le temps.
La protéine α se relie à son complexe βγ pour être réutilisée. La durée du signal est alors au moins en partie liée à la vitesse d’hydrolyse du GTP par Gα.

3. Les protéines adaptatrices

Ce sont des protéines que l’on va pouvoir trouver entre le récepteur activé et l’effecteur qui doit être activé. Ces protéines adaptatrices peuvent être avec ou sans activité enzymatique.

4. Les seconds messagers

• Dans la membrane plasmique si elle est hydrophobe.
• Dans le cytosol si elle est hydrophile.

Le ligand intracellulaire: est reconnu et active le plus souvent des protéines kinases mais aussi des canaux ioniques ou d’autres protéines.
Son taux est finement régulé: résultant d’une fine régulation de sa synthèse et de sa régulation.

• AMPc
• est le produit de la réaction de cyclisation de l’ATP catalysée par l’adénylate cyclase.
• déclenche l’activation d’une protéine kinase dépendante de l’AMPc (PKA).
• DAG et IP3: sont le produit de la réaction d’hydrolyse du PIP2 catalysée par la phospholipase C.
• DAG (hydrophobe) ne quitte pas la membrane et active PKC.
• IP3 (hydrosoluble) diffuse dans le cytosol pour activer le récepteur canal calcique du réticulum endoplasmique entraînant la sortie de Ca2+. PKB.
• GMPc
• est le produit de la réaction de cyclisation du GTP par la guanylate cyclase.
• Active des protéines kinases dépendantes du GMPc (PKG).

5. Les Kinases

Conclusion des principes de la communication cellulaire

L‘intégration de l’ensemble des signaux décryptés par la cellule cible permet à celle-ci la mise en place d'une réponse adaptée au niveau soit de son métabolisme soit de la transcription de ces gènes.
La complexité du système de communication repose sur la possibilité d'interactions multiples au niveau d'un même effecteur secondaire.

• De comprendre la physiologie de ces cellules ou tissus.
• De déterminer l'origine d'une maladie.
• D'évaluer l'extrême complexité des atteintes observées dans les cellules cancéreuses.
• Eventuellement d’élaborer des traitements ciblés ayant le moins d'effets secondaires non désirables.

Enseignement Communication cellulaire pour la faculté de médecine